EPAC2و نقش آن در دیابت

EPACبه گروهی از پروتئین هایی اطلاق می شود که بوسیله ی AMPحلقوی فعال می شوند پروتئین جایگزین یا EPACدر دهه ی 1990 کشف شد. cAMPیا AMPحلقوی یک مولکول پیام رسان درون سلولی است و هنگامیکه گیرنده های سطح خارجی سلول بوسیله ی هورمونها تحریک (متصل) می شوند بوسیله ی سلول تولید می شود. برای مثال  پپتید شبه گلوکاگون -1 در اتصال به گیرنده های سطح سلولهای ßسبب تحریک این سلولها به تولید cAMPمی شود. هدف اصلی cAMPآنزیمی بنام پروتئین کیناز A(PKA)می باشد .

برای مدتهای طولانی دانشمندان تصور می کردند که تنها پروتئین پاسخ دهنده به cAMP، آنزیم PKAمی باشد، اما در دهه ی 1990 آنها کشف کردند که با ممانعت از آنزیم PKA، همچنان cAMPبروی  سلولهای بتای پانکراس تأثیر می گذارد . این تأثیر بنام تأثیرات غیر PKAنام گذاری  شد. مطالعات همگرا در سه آزمایشگاه مختلف در دنیا نشان داد که در سلول پروتئینهای پاسخگوی دیگری به cAMPوجود دارد که با PKAمتفاوند و به پروتئین های جایگزین شناخته شدند.علاوه بر این پروتئین های جایگزین دیگری در سایر سلولها کشف  شدند که به cAMPپاسخ می دادند از جمله آنها به EPAC2می توان اشاره کرد که اکثرا ً در سلولهای جزایر لانگرهانس پانکراس و در مغز یافت می شود.

قبلاً دانشمندان تصور می کردند EPAC2نقش کمرنگی در دیابت نوع 2 دارد اما بدنبال مشاهدات فوق دانشمندان توانستند دو مسیر پیام رسانی مختلف درپاسخ به  AMPحلقوی در سلولهای بتا در پانکراس شناسایی کنند. مسیر یا شاخه ی اول  که مرتبط با آنزیم پروتئین کیناز Aبود و بنام شاخه ی - PKAcAMPشناخته شده بود و مسیر بعدی شاخه cAMP-EPAC2Aبود. هر دو این شاخه ها درسلولهای بتا بوسیله ی هورمون GLp-1فعال میشوند . هر دو مسیر پیام رسانی برای افزایش ترشح انسولین از سلولهای بتا در زمان تحریک این سلولها بر اثر افزایش قندخون در سلولهای بتا عمل می کنند.

مطالعات بعدی بروی این دو شاخه ی پیام رسانی نشان داد که شاخه ی   cAMP- PKA بسیار قوی عمل میکند و برای پاسخ سلولهای بتا به تحریک cAMPضروری است، بنابراین  شاخه cAMP-PKAبعنوان مسیر پیام رسانی غالب و مسیر cAMP-EPAC2A به عنوان مسیر فرعی و دوم شناخته شد.

سپس در آزمایشگاه دکتر seino  در ژاپن موشهایی که ژن  EPAC2Aدر آنها  خاموش شده بود تولید شدند، این موشها فاقد پروتئین EPAC2Aدر سلولهای  جزایر لانگرهانس خود بودند. اما هیچگونه نقص اساسی در توانایی آنها  برای تنظیم گلوکز مشاهده نشد. اما محققین ژاپنی متوجه شدند موشهای فاقد  EPAC2Aبه داروهای گروه سولفونیل اوره که برای تحریک سلولهای بتا در بیماران  دیابتی به ترشح انسولین استفاده می شود، پاسخ نمی دهند . درنتیجه سلولهای بتایی که به این نقص مبتلا بودند از فواید مصرف این دارو سودی نمی برند . یافته های  دکتر seinoشواهدی دال بر اهمیت وجود EPAC2Aدر عملکرد سلولهای بتا در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 فراهم کرد.

هنگامیکه دانشمندان به بررسی شاخه ی cAMP- PKA  در پیام رسانی GLp-1در سلولهای بتا پرداختند، پروتئینی بنام snapinرا شناسایی کردند که یکی از هدف های  عمل PKAبود. هنگامیکه آنزیم پروتئین کیناز Aبروی Snapinتأثیر می گذارد، Snapinگروهی از پروتئین ها را به دور هم جمع می کند و بدنبال  این عمل، به انسولین اجازه ی خروج از سلولهای بتا داده می شود.

انسولین بطور طبیعی در وزیکولهای کوچکی در داخل سلولهای بتا ذخیره شده است و Snapinبه این وزیکولهای کوچک اجازه رسیدن به سطح  سلول و رها شدن به جریان خون را می دهد. هنگامیکه دانشمندان به بررسی پروتئین های اندرکنش دهنده با Snapinپرداختند، متوجه شدند که EPAC2Aیکی از این پروتئین ها است. حال سوال این بود که اگر  EPAC2Aاز مجموعه ایی که Snapinقبل از ترشح انسولین به خارج سلول گرد هم می آورد حذف شود چه  اتفاقی می افتد؟

 دکتر seinoو shibasakiاز دانشگاه Kobeدر ژاپن موشهای فاقد  EPAC2A  را در اختیار همکارانشان که بروی پروتئین Snapinدر حال تحقیق بودند، گذاشتند. دانشمندان قبلاً مشاهده کردند که موشهای فاقد EPAC2Aمشکلی در تنظیم قندخون نداشتند  اما دانشمندان به بررسی این موشها وتیمار آنها با آنالوگ GLp-1که برای درمان  دیابت نوع 2 بکار می رود، پرداختند.

دانشمندان همچنین به بررسی اتفاقاتی که در موشهای فاقد EPAC2Aدرمواجه شدن با یک رژیم غذایی پر چرب و پرکالری ( درست مشابه رژیم غذایی افرادی که به مصرف فست فودها علاقه مند هستند) پرداختند، آنها می خواستند نقش EPAC2Aرا هنگامیکه سلولهای  بتا در چالش ترشح زیاد انسولین هستند، بررسی می کنند.

آنها دریافتند که اگر چه وجود EPAC2Aدرموشهای لاغر که تحت تغذیه ی نرمال هستند بر تنظیم مقدار قند خون تأثیر ندارد اما حضور EPAC2Aبرای عملکرد سلولهای بتا در زمان ترشح  زیاد انسولین هنگامیکه موشها در چالش با یک رژیم غذایی پرچرب هستند یا هنگامیکه با  آنالوگ GLp-1تیمار می شوند، ضروری است.

گروه جدیدتر داروهایی که برای درمان دیابت نوع 2 بکار می رود داروی فعال کننده ی گیرنده ی GPR40از طریق مسیر پیام رسانی cAMP است. دانشمندان فرض کردند که فعالیت GPR40درموشهای طبیعی و موشهای فاقد EPAC2Aمشابه است. اما با کمال تعجب مشاهده کردند  که موشهای فاقد EPAC2Aبه فعال سازی و تحریک GPR40نسبت به  موشهای طبیعی پاسخ کمتری میدهند. بنابراین  دانشمندان متوجه شدند که EPAC2Aنقش اساسی درعملکرد سلولهای بتا برای افزایش مقدار کلسیم در داخل سلول دارد (افزایش کلسیم برای ترشح انسولین از سلولهای بتا کاملاً ضروری است). بطور خلاصه درتمام تحریکاتی که در آن سلول  مجبور به ترشح مقدار بیشتری انسولین میشود وجود EPAC2Aضروری است تا سلول بتا بتواند با تمام نیرویش به ترشح انسولین بپردازد.

این یافته ها بر نقش EPAC2Aرا در سلولهای بتا در چالش با تولید و آزاد سازی بیشتر انسولین تأکید دارد،  درست همانند وضعیتی که در افراد چاق ودیابتی مشاهده میشود.

 همچنین مکانیزیم پاسخ سلولهای بتا به تقاضای بالاتر ترشح انسولین توسط  این یافته ها مشخص گردید. دراین مکانیزم EPAC2Aنقش دارد و بدون وجود  این پروتئین ، سلول بتا قادر به ترشح مقادیر زیاد انسولین درهنگام نیاز نیست ، بهمین علت EPAC2به عنوان یک هدف جدید درمانی برای بازگرداندن توانایی سلولهای بتا برای ترشح انسولین معرفی شد. اما آیا می توان از EPAC2برای معکوس کردن بیماری دیابت استفاده کرد؟

 دانشمندان متوجه شدند که  در دیابت نوع 2، ترشح انسولین با اختلال مواجه می شود چنانچه با دارو بتوانند EPAC2Aرا هدف قرار دهند پتانسیل کمک به سلولهای بتا برای  ترشح انسولین در زمان نیاز به مقدار زیاد انسولین را فراهم کرده اند به این ترتیب قند خون قابل کنترل خواهد بود و عوارض دیابت به تآخیر خواهد افتاد.

  اما اینکه آیا بتوان بیماری را با این نوع از داروها معکوس نمود هنوز نیاز به بررسی اتفاقاتی دارد که در پروتئین EPAC2Aدر سلولهای جزایر لانگرهانس بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 می افتد برای این کار ابتدا باید از مدلهای حیوانی (موش ) شروع کرد.

وجود پروتئین EPAC2Aدر جزایر لانگرهانس درانسان به اثبات رسیده است و نقش آن کاملاً مشابه با آنچه در موش بررسی شد می باشد . پروتئین EPAC2Aدرانسان و موش کاملاً مشابه است. موضوع اصلی یافتن ترکیبات دارویی است که بطور اختصاصی سبب فعال شدن EPAC2Aشود  و غربالگری ترکیبات با یک متد قابل اعتماد کاری طولانی است بهمین علت دانشمندان  هنوز کارهای زیادی در این مورد پیش رو دارند.

این یافته ها راههای بسیار  زیادی را بر دانشمندان گشوده است و آنها درحال بررسی و یافتن  فعال کننده های EPAC2Aهستند یافتن یک گروه دارویی جدید وتأثیر گذار بر پروتئین EPAC2Aمی تواند راهی برای کمک به بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 باشد.

درحال حاضر موضوع مهم تحقیقاتی درک عملکرد EPAC2Aدرسطح مولکولی است  ودانشمندان همچنان درحال بررسی ارتباط شاخه cAMP- PKAو  cAMP-EPACدر تنظیم ترشح انسولین می باشند.

منبع: www.news-medical.net